Un 10 de Julio de 1945, con la nueva ley de división Territorial, el departamento de Encarnación creado en 1906, se divide en 2 y son denominados: Departamentos de Itapúa y Alto Paraná.
El nombre de Itapúa, con la que se denominó inicialmente la Misión Jesuítica, Nuestra Sra. de la Encarnación de Itapúa reapareció después de aproximadamente 100 años, pues por un decreto de Carlos Antonio López, el apacible pueblo Jesuítico de Itapúa, se transformó en la progresista Villa Encarnación.
En 1945, bajo el mandato del Presidente Higinio Morínigo se adoptó el nombre histórico de la ciudad para denominar así al nuevo departamento. Existen varias teorías sobre el nombre de Itapúa, entre las más fuertes vendría a ser la traducción del guaraní “Sonido de la piedra” y de un cacique que llevaba este nombre.
La ocupación de Itapúa comenzó en el siglo XVII con las Misiones Jesuíticas Guaraníes que fueron asentamientos permanentes de etnias guaraníes bajo la administración política y religiosa de los jesuitas. La Provincia jesuítica del Paraguay se organizó en 1607 y duró hasta 1768, año en que sus sacerdotes fueron expulsados.
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Roque González de Santa Cruz junto a Diego de Boroa (quien fue enviado al Paraná junto con Juan Salas) fundó Nuestra Señora de la Encarnación de Itapúa (25 de marzo de 1615). Esta misión se encontraba en ese entonces a la margen izquierda del río Paraná en la actual ciudad de Posadas, Argentina, fundada el 22 de marzo de 1615 , pero no permaneció mucho tiempo en aquel lugar a causa de la amenaza bandeirante, la peste, la indocilidad de los nativos; se trasladó a la margen derecha del río Paraná en la actual ciudad de Encarnación, durante tres días cruzando el caudaloso Río Paraná, hasta la Bahía San José, luego hasta la actual ubicación, del casco céntrico de la ciudad de Encarnación.
Después de la guerra de 1870 la reconstrucción nacional se basó esencialmente en un régimen de privatización de la propiedad de la tierra y en el fomento de la inmigración extranjera. Itapúa fue uno de los primeros departamentos en que se puso en práctica esta política. Desde fines del siglo XIX y principios del siglo XX, las colonias de inmigrantes de origen europeo, especialmente alemanes, eslavos y ucranianos, y más tarde también japoneses, desarrollaron en este departamento la agricultura mediante el cultivo de arroz, tung, soja, trigo y algodón, implantando prácticas agrícolas muy adelantadas.
Villa Encarnación se convirtió en departamento en 1906, con la primera Ley de División Territorial de la República, habiéndose segregado del Departamento de Misiones. Recién en 1945 recibió el nombre Itapúa, estableciéndose a Encarnación como capital. Obtuvo sus actuales límites en 1973 por el Decreto Ley Nº 426.
El departamento está dividido en 30 municipios, siendo así el departamento con mayor cantidad de municipios del país.
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